В середине прошлого века появление цитотоксических препаратов позволило совершить настоящий прорыв в лечении онкологических заболеваний. Однако в процессе противоопухолевой терапии врачи столкнулись с серьезным ограничивающим фактором: угнетение костного мозга приводило к развитию нейтропении, то есть уменьшению количества нейтрофилов в крови [1].
Нейтрофилы — это наиболее многочисленный подтип лейкоцитов, они одними из первых реагируют на инфекции. Нейтрофилы поглощают и уничтожают возбудителей, способствуют выделению медиаторов воспаления и запуску дальнейшего иммунного ответа [2].
Нейтропения повышает риск инфекционных осложнений, нередко требует госпитализации и использования антибиотиков. Зачастую очередной курс химиотерапии приходится откладывать, дозы препаратов снижать, а это может серьезно мешать сохранению запланированного объема лечения [1, 2, 3].
Разработка методов профилактики нейтропении привела к созданию рекомбинантных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) — препаратов, которые способствуют восстановлению пула нейтрофилов, позволяя поддерживать запланированную интенсивность противоопухолевого лечения [1].
Что такое Г-КСФ
Первые данные о существовании факторов, регулирующих рост и дифференцировку лейкоцитов, появились в 1967 году. В 1980 году исследователям удалось выделить отдельные белки, обладающие такой активностью. Среди них был гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) [1].
У здоровых людей концентрация Г-КСФ в сыворотке крови невысока (обычно < 30–163 пг/мл). При инфекции уровень может возрастать в десятки раз (до 30–3199 пг/мл). Выделяющиеся при воспалении вещества — интерлейкины, фактор некроза опухоли-α и бактериальные компоненты — воздействуют на рецепторы к Г-КСФ, находящиеся на поверхности предшественников нейтрофилов. Это стимулирует деление клеток костного мозга, ускоряет выход зрелых нейтрофилов в кровоток и способствует борьбе с инфекцией [2].
В 1986 году ученым с помощью генной инженерии удалось создать копию естественного белка Г-КСФ — рекомбинантный Г-КСФ. Препарат получил название филграстим и в 1991 году был впервые одобрен в США для медицинского использования как стимулятор образования нейтрофилов [1]. Показания к применению Г-КСФ
Одним из наиболее опасных осложнений химиотерапии является фебрильная нейтропения — состояние, характеризующееся значительным снижением уровня нейтрофилов в крови и резким ослаблением иммунной защиты [1, 3, 4]. На этом фоне в большинстве случаев развивается бактериальная инфекция, которая сопровождается повышением температуры тела до 38,1 °C и выше (при измерении в подмышечной впадине) и высоким риском жизнеугрожающих осложнений [4].
Изначально рекомбинантные гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) применялись преимущественно для лечения фебрильной нейтропении [1, 2]. В дальнейшем подходы изменились, и в современной практике приоритет сместился в сторону профилактического применения этих препаратов — для снижения риска развития нейтропении и связанных с ней осложнений [1, 3].
Первичная профилактика
Известно, что высокоинтенсивные режимы химиотерапии сопровождаются высоким риском возникновения фебрильной нейтропении (более 20%). В случае их использования, чтобы снизить вероятность осложнений, Г-КСФ назначают сразу с первого цикла [4–6].
При выборе схем химиотерапии со средним (10–20%) риском развития фебрильной нейтропении назначение Г-КСФ рекомендуется при наличии у пациента следующих отягощающих факторов [4–6]:
- химиотерапия или лучевая терапия в анамнезе;
- персистирующая нейтропения;
- метастатическое поражение костного мозга;
- наличие открытой раневой поверхности;
- нарушение функции печени (билирубин более 2 ВГН);
- нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м2);
- возраст более 65 лет у пациентов, получающих химиотерапию в полных дозах;
- хроническая иммуносупрессия вследствие ВИЧ-инфекции или иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов [4–6].
При низкой вероятности развития нейтропении и отсутствии отягчающих факторов первичная профилактика с использованием Г-КСФ не проводится в связи с отсутствием пользы от нее [4–6].
Вторичная профилактика
Индивидуальный риск фебрильной нейтропении у пациента оценивается перед каждым циклом химиотерапии. Если на предыдущем цикле развилась фебрильная нейтропения или было отмечено выраженное снижение количества нейтрофилов, во всех случаях проводят вторичную профилактику с использованием Г-КСФ [4–6]. Она помогает снизить риск повторных осложнений, а также способствует сокращению продолжительности восстановительного периода [1–3].
Как действуют препараты Г-КСФ
Рекомбинантный Г-КСФ действует подобно естественному цитокину, присутствующему в организме. Он связывается с рецепторами на клетках-предшественниках нейтрофилов, дополнительно стимулирует их деление и созревание, а также способствует увеличению количества нейтрофилов в периферической крови [2, 7–10].
Клинические исследования показали, что использование Г-КСФ помогает снижать риск развития фебрильной нейтропении и тяжелых инфекций, способных осложнять проведение химиотерапии [1]. Кроме того, более быстрое восстановление пула нейтрофилов создает условия для поддержания запланированной интенсивности лечения.
Как известно, после каждого введения цитостатического препарата для лечения онкологического заболевания количество нейтрофилов ожидаемо снижается и затем постепенно восстанавливается. Следующий цикл начинают только при достижении порогового безопасного уровня нейтрофилов. Длительная нейтропения задерживает лечение, вынуждает снижать дозу химиопрепарата, что в конечном итоге ухудшает прогноз [3–5].
Назначение Г-КСФ направлено на восстановление нейтрофилов и способствует сохранению выбранного режима терапии [1–3].
Виды Г-КСФ
В зависимости от продолжительности действия все рекомбинантные препараты Г-КСФ делят на две группы. Каждая из них имеет свои особенности.
Г-КСФ короткого действия
Г-КСФ короткого действия (филграстим, ленограстим) быстро разрушаются и выводятся из организма [7, 8]. Чтобы поддержать их концентрацию, необходимую для стимуляции костного мозга, инъекции приходится повторять ежедневно до достижения целевого уровня нейтрофилов [3].
Также прием Г-КСФ короткого действия может ограничиваться несколькими днями [3], а для восстановления нейтрофилов может потребоваться больше времени [5]. При недостаточно продолжительной стимуляции есть вероятность, что пациент придет к запланированному циклу химиотерапии с опасно низким уровнем нейтрофилов, и из-за этого лечение придется отложить [5].
Пролонгированные Г-СКФ
Препараты Г-КСФ пролонгированного действия (пэгфилграстим, эмпэгфилграстим) по сути являются усовершенствованной версией коротких форм Г-КСФ и имеют определенные особенности:
- работают дольше: достаточно одной инъекции на один цикл химиотерапии;
- обеспечивают стимуляцию костного мозга в течение 14 дней, то есть до восстановления безопасного уровня нейтрофилов;
- действуют сбалансировано: разрушаются по мере увеличения концентрации нейтрофилов;
- удобны в использовании: не нужно ежедневно делать инъекции и посещать клинику для контрольных анализов крови [4, 5].
Способ введения и условия применения Г-КСФ
Г-КСФ преимущественно вводят подкожно. Терапию обычно начинают через 24 часа после завершения химиотерапии в рамках цикла [4, 5].
Профилактику нейтропении проводят в каждом цикле химиотерапии [3, 5]. При использовании короткодействующих форм Г-КСФ, предусматривающих ежедневные инъекции, важно, чтобы последняя доза препарата вводилась не позднее чем за 48 часов до начала следующего курса цитотоксических препаратов [3].
Возможные побочные эффекты
В целом препараты Г-КСФ переносятся хорошо. Однако, как и любые лекарственные средства, они могут вызывать нежелательные эффекты [7–10]. Далее представлены наиболее частые нежелательные реакции.
Среди наиболее характерных системных реакций — головная боль, боли в костях, спине и мышцах [8, 9]. Чаще они бывают слабо или умеренно выраженными и легко купируются. В месте введения могут появляться болезненность, покраснение или небольшая припухлость [9, 10]. Препараты Г-КСФ назначаются строго по показаниям и применяются под наблюдением врача.
В любом случае ожидаемая польза от применения Г-КСФ, как правило, превосходит риски нежелательных реакций [3].
Современную лекарственную противоопухолевую терапию сложно представить без применения Г-КСФ. Профилактика фебрильной нейтропении стала важной частью сопроводительного лечения и одним из основных инструментов снижения риска инфекционных осложнений.
Рациональное применение Г-КСФ способствует проведению химиотерапии в запланированные сроки и с сохранением дозовой интенсивности, что помогает создать условия для повышения эффективности противоопухолевого лечения.
